Allosterische Kinaseinhibitoren

Zusammenfassung

Hintergrund

Die Hemmung der Kinaseaktivität des BCR-ABL1-Onkoproteins durch einen allosterischen Wirkmechanismus eröffnet eine alternative Therapieoption für Patienten mit CML (chronische myeloische Leukämie), die mit konventionellen katalytischen TKI (Tyrosinkinaseinhibitoren) unzureichend behandelbar sind.

Fragestellung

Hinterfragt werden der pathophysiologische Stellenwert des BCR-ABL1-Onkogens, das Wirkprinzip der katalytischen TKI, die klinische Notwendigkeit neuer Therapien für BCR-ABL1-positive Leukämien, der Mechanismus der allosterischen Inhibition, die Entwicklung des ersten klinisch einsetzbaren allosterischen ABL-Inhibitors ABL001 (Asciminib), die präklinischen Ergebnisse und die klinische Entwicklung.

Methoden

Die bisher publizierten mechanistischen und präklinischen Untersuchungen sowie klinischen Ergebnisse der ersten Phase-1-Dosiseskalationsstudie werden zusammengefasst.

Ergebnisse

ABL001 ist ein potenter, selektiver Inhibitor von BCR-ABL1, dessen Resistenzprofil sich von demjenigen der ATP-kompetitiven TKI unterscheidet. Im Mausmodell zeigen Kombinationsstudien eine sehr gute antileukämische Wirkung mit kompletter und dauerhafter Regression der Leukämie und Bestätigung der mit TKI nicht überlappenden Resistenzmechanismen. Ergebnisse der ersten Phase-I-Studie beim Menschen zeigt ABL001 bei Patienten mit CML eine rasch einsetzende antileukämische Wirkung bei bislang guter Verträglichkeit.

Schlussfolgerungen

Das Prinzip der allosterischen Inhibition von BCR-ABL1 mit ABL001 als erstem Vertreter dieser Substanzklasse ist eine vielversprechende Behandlungsoption für Patienten mit unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit gegenüber konventionellen TKI und hat das Potenzial, die Therapie der CML weiter zu verbessern.

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